《自然-神经科学》:经验如何影响未来学习?

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文献:Sharpe, M.J., Batchelor, H.M., Mueller, L.E. et al. Past experience shapes the neural circuits recruited for future learning. Nat Neurosci ( 2021 ) . https://doi.org/10.1038/s41593-020-00791-4

DOI:https://doi.org/10.1038/s41593-020-00791-4

作者:狗尾巴花 | 封面:Dung Ho

老话有言,” 一朝被蛇咬,十年怕井绳 “。从神经科学的角度来看,创伤经历(trauma)似乎能帮助恐惧环路(fear circuits)” 做好准备 “,使人更容易受到惊吓。那么,在创伤后应激障碍(PTSD)等病理学范畴之外,日常生活中经验如何影响未来学习呢?

近日发表在 Nature Neuroscience 上的一篇文章就研究了这个问题。研究人员使用光遗传学(optogenetics)的方法,研究了小鼠下丘脑外侧区(lateral hypothalamus,LH)GABA 能神经元(GABAergic neurons)在小鼠情绪学习(aversive learning)中的作用。

首先,研究人员使用 Cre 依赖性腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)将盐细菌视紫红质(halorhodopsin,NpHR;AAV5-EF1 α -DIO-eNpHR3.0-eYFP,NpHR 实验组)或者对照 AAV(AAV5-EF1 α -DIO-eYFP; eYFP 对照组)与黄色荧光蛋白的混合物注入小鼠外侧下丘脑的 GABA 能神经元中,并且植入了光纤维(optic fibre)。这项操作完成后,研究人员可以通过发射绿色激光来抑制 NpHR 组外侧下丘脑的 GABA 能神经元(见下图)。

– Sharpe et al., Nat. Neurosci-

实验一中,小鼠通过条件反射(conditioning)学会了将一个音调(tone)和电击联系起来,并且在后续听到声音却没有电击时出现凝滞(freezing)的情况。在学习的过程中,研究人员使用激光抑制了 NpHR 实验组外侧下丘脑的 GABA 能神经元。最后的结果表明,NpHR 实验组与 eYFP 对照组都习得了恐惧条件反射,凝滞情况没有明显的差异。这说明,GABA 能神经元对于首次用做实验(naive)的小鼠的情绪学习不是必需的(下图 ab)。

实验二中,小鼠首先进行了奖赏学习(reward learning),将一个音调和蔗糖颗粒(食物奖励)联系到了一起。随后,两组小鼠在受到激光抑制的情况下进行了情绪学习,将光照和电击联系到一起。学习过后的测试中,NpHR 实验组的凝滞状况显著少于 eYFP 对照组(下图 cd),即它们未能习得恐惧。这说明,在进行过奖赏学习的小鼠中,GABA 能神经元对情绪学习是必需的。

实验三中,研究人员引入了新的情景(context)变量,并进一步排除了 GABA 能神经元以外的实验因素对实验结果的影响。首先,NpHR 实验组和 eYFP 对照组在情景 A 下的奖赏学习中表现相似(下图 a)。其次,当小鼠在情景 B 下进行情绪学习时,NpHR 实验组的凝滞情况显著少于 eYFP 对照组,即 NpHR 实验组未能成功习得恐惧;与此同时,NpHR 实验组对于情景的学习要显著高于 eYFP 对照组,也就是说,NpHR 实验组错误地将情景和电击联系到了一起,而不是音调和电击(下图 b)。对 GABA 能神经元的抑制造成的学习损伤一直延续到了后续的消退测试(extinction test)中(下图 c)。而在没有进行过奖赏学习的小鼠中,NpHR 实验组和 eYFP 对照组的行为没有显著差异(下图 def)。以上结果重复了实验一和实验二中的发现,表明GABA 能神经元只在有奖赏学习经验的小鼠的后续情绪学习中起到关键作用。

研究人员根据这三个实验建立了一个计算模型,发现经过奖赏学习后,抑制下丘脑外侧区 GABA 能神经元会妨碍对于线索(光线 / 音调)的学习,从而使 NpHR 实验组错误地习得情景 – 电击的联系。为什么情景会比光线 / 音调学习更容易呢?模型给出了两种可能:一是学习情景更为容易,需要更少的注意力 α;二是通过奖赏学习,情景拥有了可喜价值(appetitive value)(下图 b)。而不论是哪种情况,模型都支持了前面三项实验的结论:在奖赏经历后抑制 GABA 能神经元,会阻碍后续的线索 – 电击学习。

最后,由于前述实验都与学习恐惧相关,研究人员探索了下丘脑外侧区 GABA 能神经元在其他学习中的作用。他们发现,无论有没有奖赏学习经历,GABA 能神经元都能妨碍(oppose)小鼠进行线索与线索之间的联系学习。另外,GABA 能神经元也能降低对明显无关的线索(explicitly irrelevant cues)的处理,使小鼠能集中注意学习有用的线索。这一发现与前面的模型假设一相符合。

本研究通过一系列实验,探索了奖赏经历对小鼠后续学习的影响,发现外侧下丘脑 GABA 能神经元参与了这一过程,但仅仅抑制了神经元,而没有对其活动变化进行研究。经历对后续学习的影响是复杂的,对学习的神经机制的研究还远未到达尽头。

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