拯救了1000万人生命的争议细胞

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拯救了1000万人生命的争议细胞

北京时间11月10日消息,在许多疫苗的制备中,都会用到20世纪60年代从胎儿中提取的细胞,这些细胞也造成了某种道德困境。1612年,巴黎街头流传着一个诱人的谣言——有人获得了永生。这个人的名字叫尼古拉·弗拉梅尔(Nicholas Flamel),尽管他出生于近300年前的法国,但人们认为他写了一本关于炼金术的书,并在这一年出版。

在书中,尼古拉·弗拉梅尔声称自己成功地制造了“贤者之石”。这是炼金术界的传奇之物,使用者可以将贱金属变成黄金,并制造出长生不老药。

随着尼古拉·弗拉梅尔的不朽传说流传开来,有人开始声称看见他在街上走动。甚至被广泛认为是世界上最聪明的人之一的艾萨克·牛顿也相信这些传说。他非常认真地对待这本书,并投入了职业生涯的大部分时间来研究其内容。

当然,传说终究只是传说。真正的尼古拉·弗拉梅尔并不是炼金术士——他曾做过抄写员,死于1418年,享年88岁。那本关于炼金术的书其实是别人写的。

1961年,人类对永生的追求再次受挫,这次是在美国费城的一个现代实验室里。几十年来,科学家们一直认为,构成我们身体的大约37.2万亿个细胞会不断分裂,并不断地自我补充;只要给细胞机会,它们就会永远分裂下去。

后来,一位名为伦纳德·海弗利克(Leonard Hayflick)的美国科学家取得了一个震惊世界的发现。原来,普通人类细胞只能分裂40到60次,然后就会经历一场剧烈的、预先确定的死亡。这一严格的截止点被称为“海弗利克极限”(Hayflick limit),它具有两个重要的影响。

首先,我们目前的寿命可能不仅仅受到生活方式(饮食、锻炼等)的限制,还很可能受到内在的限制。事实上,如果你把人体的细胞数量乘以细胞达到海弗利克极限所需的平均时间,结果会是约120年。世界上最长寿的人是珍妮·卡尔芒,她活到了122岁零164天,与计算结果惊人地接近。

其次,科学家很难找到可以在实验室一直培育的细胞,而培育细胞是生产许多药物和疫苗的必要步骤。细胞个体是会死亡的,如果你在培养皿中进行培育,它们迟早会停止分裂并死亡。

本文讲述的就是细胞如何克服这一障碍的故事,以及这些来自瑞典一家诊所的细胞为何备受争议。为什么它们如此特别?考虑获得这些细胞的方式,我们又如何证明继续使用它们是合理的?

隐藏的危机

在海弗利克的发现之前,科学家们已经通过不断地从动物身上获取新的细胞来补充细胞供应,或者使用癌症细胞来突破细胞分裂次数的限制——肿瘤细胞不像健康组织那样遵循正常的规则,而是会无限期地生长。但这些都不是长久之计,科学家们迫切需要找到另一种方法。

在20世纪60年代,美国使用的脊髓灰质炎疫苗遭到了灾难性的打击。有些疫苗的制造是先在细胞中培养病毒颗粒,然后杀死或削弱它们,使其不会引起疾病。这些灭活的病毒颗粒变成了活性成分,能告诉免疫系统要注意什么,从而在病原体入侵时具有免疫力。

几十年来,脊髓灰质炎疫苗一直是在取自恒河猴肾脏的细胞中制造的,后来发现,其中一些细胞感染了一种名为“猿猴空泡病毒40”的病毒,简称“SV40”。今天的疫苗在经过全面的过滤之后,并不含有任何来自它们所生长的细胞的物质,但是在1955年到1963年之间,据估计仅在美国就有3000万人感染SV40。

有人认为,造成这种污染的原因是,这些细胞通常是用猴子身上的新鲜细胞培养出来的,而不是从实验室的细胞库中培养的,而且SV40是在恒河猴——最广泛使用的实验室物种——中是一种很常见的感染。

这种病毒的传播是否会带来医学后果仍然存在争议,它传播给从未接种过疫苗的人的可能性也是一个问题。在实验室研究中,这种病毒显示可能具有致癌性,也有研究指出这种病毒与从脑癌到淋巴瘤等多种癌症可能存在联系,但两者都没有确凿的证据。

尽管如此,在发现SV40污染之后,寻找替代的细胞来源突然间就变得很有必要。

匿名女性的胎儿

1962年,海弗利克有了另一个发现。美国伊利诺伊大学的生物人口统计学和老年学专家斯图尔特·杰·奥尔尚斯基(Stuart Jay Olshansky)说:“如果没有这项发现,你我可能都活不下来。”

起因是一名怀孕三个月的匿名妇女在瑞典进行了合法的堕胎。正如梅蕾迪丝·沃德曼(Meredith Wadman)在她的《疫苗竞赛:战胜疾病的科学、政治和人类成本》(The Vaccine Race: Science, Politics and the Human Costs of Defeating Disease)一书中所写的,这个胎儿并没有被焚烧、埋葬或扔掉,而是用无菌的绿色布包裹起来,送到位于斯德哥尔摩西北部的卡罗林斯卡医学院。

当时,海弗利克正在卡罗林斯卡医学院寻找用于研究的细胞。回到费城威斯达研究所的实验室里,他成功地在37摄氏度的条件下,在几个玻璃瓶中培养了一些组织,并用酶将单个细胞分离出来。其中一个细胞最终变成了“WI-38”细胞系,也就是“威斯达研究所胎儿38”(Wistar Institute foetus 38)的缩写。

在接下来的几年里,装有这种细胞的冰冻小瓶被空运到世界各地的数百个实验室,WI-38如今已是地球上最老和最广泛使用的细胞系之一。正如海弗利克之前指出的那样,早在1984年,WI-38就已经成为“第一个培养的正常人类细胞群,达到了投票年龄”。如今,这些细胞通常被用于制造预防小儿麻痹症、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、带状疱疹、腺病毒、狂犬病和甲型肝炎的疫苗。

那么,为什么这些细胞如此特殊?我们又如何证明继续使用它们是合理的?

无限的细胞供应

在发现细胞分裂存在极限后不久,海弗利克意识到,如果在细胞每次分裂时抽取一些细胞并冷冻起来,就可以作为一个单一的、理论上几乎可以无限制供应的细胞来源——总共大约10,000,000,000,000,000,000,000,000(10的25次方)个细胞。

虽然WI-38细胞终有一死,但由于细胞在被收集时的分裂次数相对较少,因此它们可以在达到海弗利克极限之前生长更长的时间。大多数WI-38细胞还剩下50次分裂,而每次分裂需要24小时才能完成,因此它们可以连续生长50天,然后才需要重新开始。

WI-38得到广泛应用的另一个原因是,它在被发现时,美国法律体系存在一个漏洞:活物不能用来申请专利。这意味着它们的使用从未受到限制,世界各地的科学家可以自由地与同行分享它们。

尽管美国有数百个可用的细胞系,但WI-38和另一个细胞系是应用最为广泛的。“MRC-5”细胞系的全称是“英国医学委员会细胞株5”(Medical Research Council cell strain-5),是从一个14周龄流产的胎儿肺部组织中提取的。这一次堕胎发生在1966年的英国,原因是“精神原因”。

WI-38细胞系是研制小儿麻痹症、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、带状疱疹、腺病毒、狂犬病和甲型肝炎疫苗以及许多早期疫苗的基础。今天,WI-38仍然被用来制造风疹疫苗——默克公司的“麻疹、腮腺炎和风疹”(MMR)疫苗的一部分,也被梯瓦(Teva)公司用来制造腺病毒疫苗。

最后,胎儿被认为是可能的“最干净”的细胞来源,因为他们不太可能从外界感染任何可能污染疫苗或干扰实验结果的病毒。

早在2017年,海弗利克就要求奥尔尚斯基精确量化这些细胞拯救了多少生命。通过比较20世纪60年代发现该细胞系时某些传染病在全球的流行情况,奥尔尚斯基计算出,用WI-38细胞系制成的疫苗可能预防了约45亿例感染。换言之,这些细胞总共可能挽救了1030万人的生命。

“不是每个人都会因这些疾病而死亡。但即使你能活下来,也可能就此残疾,” 奥尔尚斯基说,“我和妻子有一个非常亲密的朋友,她现在正遭受脊髓灰质炎后遗症的折磨。”

尽管自1979年以来,美国未再出现脊髓灰质炎病例,但仍有相当一部分人生活在后遗症的困扰中。这其中可能包括成千上万的“脊髓灰质炎后综合征”患者,他们的肌肉会慢慢变弱并萎缩。这些患者中,有些需要便携式呼吸器来辅助呼吸,而以往还出现过一种非侵入式的负压呼吸器——铁肺。74岁的保罗·亚历山大至今仍困在铁肺中。1952年,6岁的他因感染脊髓灰质炎病毒而瘫痪。

然而,关于WI-38细胞系的起源存在一些争议。除了一些人对该细胞系与堕胎的联系感到不适之外,被梅蕾迪丝·沃德曼称为“X夫人”的胎儿母亲也未曾同意使用这些细胞。事实上,她甚至都不知道这件事,直到多年以后,卡罗林斯卡医学院的一个人联系了她,希望她能提供更详细的病史。

由于人体组织在今天的美国是受管制的,因此这样的事情不太可能再发生了。研究者在收集任何材料时都必须遵守“通用规则”(Common Rule)。这是美国在1981年出台的一套人体受试者研究伦理标准,研究人员必须遵守这些规则才能获得联邦资助。其中最主要的规则便是对知情同意的要求。

然而,这一规则并不具有回顾性,有许多生物样本组织被有效地窃取之后,一直使用到了今天。

这个问题第一次引起公众注意是在2010年,在当年出版的《永生的海拉》(The Immortal Life of Henrietta Lacks)一书中,讲述了一位名为海莉耶塔·拉克斯(Henrietta Lacks)的非裔美国女性在不知情的情况下,被提取了宫颈癌细胞,这些细胞在1951年成为了广泛使用的“海拉细胞系”(HeLa cell line)。到目前为止,海拉细胞系已经为超过7万项研究做出了贡献,并帮助研究者发现大多数宫颈癌都是由人类乳头瘤病毒(HPV)引起的。然而,尽管海莉耶塔·拉克斯的后代普遍为海拉细胞所取得的成就感到骄傲,但也有人为他们抱不平,因为其他人从这些细胞中获得了许多利益,而海莉耶塔·拉克斯自己的家族却没有。

基因信息的隐私问题

随着人们负担得起的基因测序技术的出现,这些违反道德的行为变得更加引人关注。人类细胞系含有人类DNA,WI-38细胞系与胎儿母亲的DNA甚至有50%是相同的。从这个角度来说,这不仅是对信任的侵犯,也是对隐私的侵犯。

一个人的基因序列可以提供关于其家族疾病风险、血统、智力和潜在寿命等方面的重要信息。事实上,即使在获得知情同意的情况下,使用人体组织仍然存在一些伦理争议——因为遗传物质本质上是家族性的,而且这个决定可能会影响到提供者以外的许多其他亲属。

解决这些问题的方法之一是让家族参与决策,以决定何时和如何使用他们的基因信息。对于海拉细胞系,已经有研究机构做出了一定的努力。早在2013年,美国国立卫生研究院(NIH)就与海莉耶塔·拉克斯的亲属达成了谅解,并成立了一个由三名家庭成员组成的小组,对获取全部基因组的请求进行审查。当时,一个德国团队已经在互联网上公布了完整的基因序列。

尽管有这样那样的问题,大多数人还是认为,使用这些细胞的好处远远超过其不良影响。许多反对堕胎的宗教组织已经公开宣布,他们支持在没有其他替代品存在的情况下,使用这些细胞系来制造疫苗。天主教会也做出了同样的表态,尽管提出有必要寻找疫苗的替代来源。

许多细胞系的源头争议与它们所提供的好处之间存在着一定联系,这在风疹疫苗的开发过程中可能最为显著。尽管目前该疫苗主要是用WI-38细胞系来生产,但其早期开发严重依赖于从几个不同的流产胎儿中提取的细胞——其中许多胎儿流产的原因正是母亲感染了病毒。

风疹在怀孕期间可能会造成许多严重的后果,如死产和流产。如果妇女在早期感染,她将病毒传给未出生孩子的几率可能高达90%,这会导致“先天性风疹综合征”和一系列健康问题,包括脑损伤和听力丧失等。

“你必须思考,不使用这种细胞系的道德后果是什么?”奥尔尚斯基说,“请记住,它们是病毒疫苗研发链中的关键一环。”

从假托尼古拉·弗拉梅尔的书出版到现在已经有四个世纪了,如果他的追随者们知道没有人能活到300岁,也没有人发现永生的秘密,可能会十分失望。尽管对目前的人类而言,海弗利克极限是一个巨大的障碍,但在科学研究中,这已经不再是一个问题了。具有讽刺意味的是,科学家对细胞如何克服这一极限的研究要比研究永生更有助于让我们活下去。

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