颠覆百年经典理论!为什么要睡觉?星形胶质细胞或才是解谜关键

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颠覆百年经典理论!为什么要睡觉?星形胶质细胞或才是解谜关键

一百多年来,科学家们一直在试图解开哺乳动物的睡眠之谜,并已长期建立了一种观点,即睡眠被认为是可以反映神经元活动的。因此,对整个睡眠-觉醒周期中的了解,乃至于解开睡眠之谜都从神经元入手。但现在,这个方向可能需要调整了。

北京时间9月25日,发表在《Current Biology(当代生物学)》上的一项新研究中,来自美国华盛顿州立大学研究团队表明,星形胶质细胞是睡眠稳态的一部分,对睡眠的调节作用可能与神经元一样重要。

该研究为最终解决我们为什么睡觉以及睡眠在大脑中是如何工作的谜题解开了一个新的拼图,也为未来针对睡眠障碍、神经系统疾病以及其他与睡眠相关疾病的潜在治疗策略奠定了基础。

星形胶质细胞是哺乳动物大脑内分布最广泛的一类细胞,也是胶质细胞中体积最大的一种。

该研究第一作者、埃尔森·弗洛伊德医学院生物医学系博士后研究员Ashley Ingiosi解释说:“我们对睡眠的了解主要是基于神经元,神经元通过电信号进行交流,而这些电信号很容易通过脑电图(EEG)捕捉到。星形胶质细胞是一种与神经细胞相互作用的胶质细胞,它不使用电信号,而是使用一种称为钙信号的过程来控制它们的活动。”

研究人员表示,长期以来,有观点认为星形胶质细胞的数量是神经元的5倍,但只是起到支持作用,而不直接参与行为和过程。近年来,神经科学家才开始仔细研究它们在各种过程中的潜在作用。虽然有一些研究暗示星形胶质细胞可能在睡眠中发挥作用,但直到最近才有可靠的科学工具来研究其钙离子的活性。

为了更深入研究星形胶质细胞在睡眠中的作用,该研究团队使用了一个啮齿动物模型来记录星形胶质细胞在睡眠和清醒以及睡眠剥夺后的钙活性。

他们使用了一种荧光钙指示剂,它通过微型头戴式显微镜成像,当小鼠四处移动并表现出正常行为时,他们直接观察其大脑。

研究人员观察到在睡眠和清醒状态下,由钙驱动的荧光钙在星形胶质细胞中闪烁(见下面的视频)。他们使用的这种独一无二的方法首次在行为自由动物的睡眠中对星形胶质细胞的钙活性进行了研究。

随后,研究人员开始着手解决两个主要问题:

1、星形胶质细胞在睡眠和清醒状态下是否会像神经元那样发生动态变化?

2、星形胶质细胞是否在调节睡眠需求(我们的自然睡眠)中发挥作用?

通过观察与睡眠需求中可测量的脑电图变化相关的大脑区域(额叶皮层)的星形胶质细胞,研究人员发现它们的活性在整个睡眠-觉醒周期中动态变化,神经元也是如此。他们还观察到,在睡眠需求最大时,钙的活性最高;而在测试阶段结束时,即睡眠需求消失时,钙的活性最低。

接下来,他们让小鼠在正常休息阶段的前6小时保持清醒,并观察钙的活性变化,同时观察睡眠时脑电图慢波活动的变化,这是睡眠需求的关键指标。他们发现,睡眠不足会导致星形胶质细胞钙活性的增加,而这些钙活性在小鼠被允许睡觉后会降低。

下一个问题是,通过基因操纵星形胶质细胞的钙活性是否会影响睡眠调节。

为了找到答案,他们研究了星形胶质细胞中选择性缺乏名为STIM1蛋白的小鼠,STIM1会减少可用的钙量。在被剥夺了睡眠后,小鼠的睡眠时间和困倦程度都不如正常小鼠,这进一步证实了先前的发现,即星形胶质细胞在调节睡眠需求方面发挥着重要作用。

最后,他们测试了星形胶质细胞的钙活性可能只是反映了神经元电活动的假设。研究表明,神经元的电活动在非快速眼动睡眠期间和睡眠剥夺后变得更加同步,但星形胶质细胞的情况与神经元正好相反,在非快速眼动睡眠期间和睡眠剥夺后,星形胶质细胞的同步性降低。

Ingiosi说:“这向我们表明,星形胶质细胞并不是被动地跟着神经元走。由于星形胶质细胞不一定表现出与神经元相同的活动模式,因此这实际上可能暗示了它们在调节睡眠和睡眠需求方面更直接的作用。当然,还需要更多的研究来进一步阐明星形胶质细胞在睡眠和睡眠调节中的作用。”

Ingiosi计划研究大脑中已被证明对睡眠和清醒非常重要的其他区域的星形胶质细胞的钙活性。此外,她还想观察星形胶质细胞与大脑中不同神经递质的相互作用,以梳理出星形胶质细胞驱动睡眠和睡眠需求的机制。

研究通讯作者、生物医学教授Marcos Frank说:“100多年来,我们可能一直在错误的地方寻找。这项研究提供了强有力的证据,表明我们应该以星形胶质细胞为研究对象,以了解我们为什么和如何睡觉,以及开发能够帮助睡眠障碍和其他与睡眠异常相关的健康状况的疗法。”

论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.08.052

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