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文 /Daisy

我们人体几乎每一个细胞内都存在“生物钟”,这些生物钟一旦出现问题,将进一步影响我们人体内环境的稳态。目前种种研究结果都表明,生物钟紊乱的人更容易患上抑郁症。仔细回忆一下,似乎一些中医养生书籍也透露过与此有关的养生之道,比如“晚上 23 点前入睡有利于肝胆经的活动”,又如“读书不可过子时,盖人当是时,诸血归心,一不得睡,则血耗而生病矣”,这些都在强调顺应生物节律的重要性。睡眠紊乱真的会让人心情变糟、记忆力下降、影响工作和生活。临床研究也表明,很多抑郁症患者在被确诊为抑郁症之前,已经经历了较长时间的睡眠问题。睡眠背后隐藏的生物节律与抑郁症存在怎样的关系?

掌管生物节律的生物钟

我们人体是一个高度复杂而统一的整体,由不同类型的细胞组成器官,不同器官又有序的组成系统,消化系统负责分解和消化食物,血液系统负责运送营养和废料,生殖系统负责繁衍后代等等,这一切工作都遵循生物节律、有序的进行。

人体内几乎每一个细胞内都存在生物钟,它能从基因转录和转录后水平调节细胞内某些基因的节律性表达,周期约为 24 小时。哺乳动物体内的生物钟工作过程主要包括两个连锁的转录 / 翻译负反馈,涉及到 4 个相互作用的生物钟蛋白:CLOCK、BMAL1、PER、CRY。位于下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)内的生物钟和身体其它部位的生物钟分子结构一样,也起着维持生物节律的作用,但该部位的生物钟是其他生物钟的“主管”,即主钟(master clock)。SCN 是唯一能接受光刺激的生物钟,外界光线信号能通过视网膜传递到 SCN 处,该处的生物钟受光刺激而“重启”,进而对身体其他部位的生物钟进行“重启”调节。主钟和其他部位的生物钟主要不同在于主钟神经元具有高度的细胞间耦合,更稳定的维持生物节律,而其他部位的生物钟较易受主钟的影响。

SCN 除了受到光信号的刺激,还接其它外界感觉信息、身体内稳态信息等有关的神经传入,进一步调整生物节律,在转录或转录后水平影响体内基因的表达。

图一 主钟位于下丘脑视交叉上核,该部位由 2 万多个神经元组成,可以划分为核心和外壳两部分。即使没有外界光照的刺激,外壳部分的生物钟也能维持周期约为 24 小时的神经放电活动。SCN 能对外周的生物钟进行重调,影响存在于脂肪组织、肝脏、消化器官、肌肉等部位的生物钟,进而影响其功能。

生物钟紊乱更容易患抑郁症

生物钟紊乱的人更容易表现出抑郁、焦躁的情绪,更容易患上抑郁症。

实验中发现,将老鼠轮流置于有灯光照射和黑暗的环境中,模拟白天和黑夜的不断交替的环境,使白天和黑夜的交替时间分别为 3.5 小时,这样老鼠的昼夜周期大大缩短,结果发现老鼠体内的糖皮质激素逐渐上升,并表现出抑郁样行为。

将 SCN 内与生物钟有关的基因 Bmal1 沉默(不表达或低表达)后,老鼠表现出焦虑、无助等情绪障碍样行为,而老鼠体内糖皮质激素的生物节律发生了改变,和其他老鼠相比,进食同样多的食物,SCN 破坏的老鼠更易发胖,这也表明 SCN 与人体代谢有关。

生物钟 SCN 可以受到多种因素影响而改变人体的生物节律,生物钟紊乱背后反映的是身体内环境稳态的破坏。

影响生物钟 SCN 的因素

电灯的出现已有一百三十多年,如今,灯光的使用无处不在,街道上的广告屏幕、汽车灯、家里的吊灯、台灯、电脑和手机屏幕等等。原始人类并没有电灯照明,形成了适应外界自然光而生活起居的一系列生物节律。有研究报道,晚上的光线直接扰乱钟基因的表达,刚入夜时的光照增加 PER 基因的表达,导致昼夜节律相位延迟,而深夜时的光照降低 PER 基因的表达,使昼夜节律相位提前。

乙酰胆碱通常被认为是人体保持觉醒的信号。不论对于人类这种日间动物,还是老鼠这种夜间动物,大脑皮质中检测到的乙酰胆碱含量存在稳定的节律变化,研究发现睡眠中的乙酰胆碱分泌量最低,而日常活动中分泌量达到峰值。乙酰胆碱系统功能下降与 SCN 的生物钟紊乱有关,早衰和老年痴呆症脑内的乙酰胆碱功能减退,临床上表现出生物钟紊乱有关的睡眠问题。

此外,SCN 接受来自中缝核的神经传入,中缝核为人脑内的血清素中心,产生血清素的神经元直接调节 SCN 的功能,SCN 内也存在大量血清素受体,目前还不清楚血清素神经元如何影响 SCN 的功能,但可以肯定,脑内血清素系统出现紊乱,也会影响生物钟的功能。其它脑内神经递质和甾体类激素也影响了 SCN 的功能。生物钟紊乱的背后隐藏了身体其他问题,反映出人体内分泌系统、基因表达水平、神经可塑性等等问题。

改善生物钟是治疗抑郁症的一个方向吗?

很多抑郁症患者都存在生物钟紊乱,季节性情感障碍患者体内褪黑素的生物节律存在异常。褪黑素是由松果体分泌,通常在夜晚分泌量达峰值,临床上用于治疗失眠。统计发现,季节性情感障碍患者晚间褪黑素的分泌持续时间随季节发生改变,冬季的夜晚褪黑素的分泌持续时间比其它人要长的多。

图一 松果体几乎位于大脑正中位置,紧挨着丘脑,图中金属器械指向的圆形结构即为松果体。在一些宗教文化中,被认为是“第三只眼”。分泌的褪黑素参与了睡眠和觉醒。(此图来自作者所在实验室,未经本人授权禁止他用。)

一项对双相情感障碍患者的睡眠调查中发现,其中有一半患者的睡眠时相存在异常,24 小时内总褪黑素的分泌量更低。重性抑郁障碍患者的情绪波动很大,早上醒来时情绪非常差,到了晚上才有所改善,80% 的重性抑郁障碍患者存在失眠困扰,一天内身体温度的变化也失去规律。

改善生物钟功能、调整生物节律是否可以用来改善抑郁症的症状呢?

较低剂量的 K 粉能够快速缓解抑郁症状,研究发现,低剂量的 K 粉能调整抑郁症患者的生物节律,推测 K 粉的抗抑郁症效果部分源于对生物钟基因表达的调节。早在抗抑郁药物开发之前,医生曾采用睡眠剥夺疗法治疗抑郁症,该疗法能快速影响患者生物节律而产生效果。

调整生物钟功能帮助治疗抑郁症是一个可能的治疗方向。

季节性情感障碍患者的病情随着季节和日照时长而发生改变,光照治疗对其疗效显著。最近的一项研究中,研究者比较了氟西汀(fluoxetine,一种抗抑郁药)和光照对重性抑郁障碍(major depressive disoder)的治疗效果,实验中采用了色温为 3000K 的白光灯,每天早上一醒来,抑郁症患者和对照就接受半小时的光照,这样持续了两个月。结果发现,光照治疗对重性抑郁障碍也有显著的改善作用,治疗效果比氟西汀更好,当患者既服用抗抑郁药物又同时进行光照治疗时,效果最佳。目前,光照疗法的具体作用机制还不清楚,研究者们认为与调整患者体内的生物钟存在一定关系,未来有望深入研究,与抗抑郁药物或其他治疗方法相结合,更好的用于临床。

睡眠问题加重生物钟紊乱

加班到深夜、关灯后还迟迟不睡玩手机、通宵玩网游,这都大大抑制了褪黑素的分泌,也导致我们越睡越晚。即使一次熬夜,生物钟基因的表达也会发生暂时性的改变,这又进一步影响人体其他基因的表达。睡眠问题加重生物钟的紊乱,造成内分泌系统失调、脸上容易长痘痘、皮肤变差,长久以往,还会影响海马功能,导致记忆力和认知能力下降,还增加了患糖尿病、肥胖、心脏病、癌症的风险。虽然褪黑素参与了人类的睡眠与觉醒,在临床上用于治疗失眠,但最近的研究发现,褪黑素在治疗抑郁症中并没有发挥显著作用。而过量使用褪黑素,反而会对体内促性腺激素的释放、女性月经周期造成不良影响。

抑郁症的一项临床诊断指标为睡眠紊乱,很多抑郁症患者都存在入睡困难、早醒、易觉醒等睡眠问题。睡眠是调整我们人体生物钟的无形之手,生物钟受到外界光线的昼夜交替变换而不断重置,进一步维持与昼夜节律同步的生物节律。对于那些经常熬夜、值夜班以及倒时差的国际航班工作人员,更容易受到睡眠问题的干扰,而导致生物钟紊乱,也更容易患抑郁症。

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主要参考文献

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Bunney BG, Li JZ, Walsh DM, Stein R, Vawter MP, Cartagena P , et al (2015). Circadian dysregulation of clock genes: clues to rapid treatments in major depressive disorder. Molecular Psychiatry 20 (1): 48.

De Crescenzo F, Lennox A, Gibson JC, Cordey JH, Stockton S, Cowen PJ , et al Melatonin as a treatment for mood disorders: a systematic review. Acta Psychiatrica Scandinavica .

Lam RW, Levitt AJ, Levitan RD, Michalak EE, Morehouse R, Ramasubbu R , et al (2016). Efficacy of Bright Light Treatment, Fluoxetine, and the Combination in Patients With Nonseasonal Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. Jama Psychiatry 73 (1): 56.

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Zelinski EL, Deibel SH, Mcdonald RJ (2014). The trouble with circadian clock dysfunction: Multiple deleterious effects on the brain and body. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 40 (3): 80-101.

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